周翔天教授近视治疗的新靶点巩膜缺氧
编者按：近视是最常见的眼睛问题，数据显示全世界约有15亿人患有近视（约占全球人口22%），流行病学调查估计中国部分大城市患近视率高达37%。随着经济发展和电子产品的广泛使用，我国近视呈现高发、低龄化趋势，必须引起高度重视。近视却未经矫正是视力丧失的常见原因，尤其是高度近视有致盲风险。温州医科大学眼视光学院周翔天教授团队近期研究发现了巩膜缺氧与近视发生发展的联系，这项研究为近视治疗提供了一个全新潜在靶点，开启了近视防治的新思路。
近视发生的原因到底是因为长时间近距离用眼，还是为了适应现代生活而出现的进化？一方面，目前已知的近视危险因素主要包括遗传因素以及环境因素：父母是否患有近视眼，是否长时间近距离工作，受教育程度以及户外活动时间等均与近视的发生和进展相关。另一方面，-3.00D近视眼（焦点正好在眼前33cm）患者在近距离工作时不需要调节，不单更适应现代生活，同时也推迟了老视发生年龄，该现象使近视发生的原因更加扑朔迷离。但从近视在上世纪90年代发病突然增加的现象来看，这些增加的近视更多是因为环境因素导致，而不是进化或遗传改变所致，因此研究环境因素及其导致近视的机制，是减少近视发病的重要抓手。
周翔天教授团队多年来致力于近视发病机制的研究和临床矫治研究，近期其团队的动物实验研究表明，巩膜缺氧微环境是诱导巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，导致细胞外基质重塑，从而引发近视形成的关键因素。
近视发生的结构基础
近视的发生与眼轴的不适当延伸以及由细胞外基质（ECM）重塑引起的巩膜强度和厚度的同时下降密切相关，即近视眼的眼轴延长、脉络膜和巩膜变薄、I型胶原减少。既往的研究表明近视发生时脉络膜厚度变薄，巩膜细胞外基质减少，周翔天团队证明了巩膜胶原合成减少和巩膜胶原降解增加导致近视形成。然而，在近视中诱导巩膜细胞外基质重塑的分子和信号传导途径尚不明确。
诱导重塑的分子机制
实验动物躯体和器官的主动调控，包括视觉输入调控眼球大小以及根据社会地位、饮食、基因，宿主大小调控动物躯体和器官大小等方法，可为不同的实验需求设计和诱导动物模型。目前近视动物模型诱导主要分为两种方式：形觉剥夺近视动物模型及镜片诱导（离焦）近视动物模型。周教授及其团队使用单细胞RNA测序来识别近视诱导模型近视发展过程中巩膜中缺氧信号，eIF2α信号和mTOR信号通路激活，进一步在小鼠和豚鼠近视诱导中均证明近视发生时巩膜组织处于缺氧状态，而视网膜未发现变化，且去除诱导因素后，近视恢复期，其缺氧也恢复至正常水平。
缺氧可体外抑制HSF胶原合成，促进细胞分化，抗缺氧药物红景天苷和芒柄花黄素能够抑制巩膜基因与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通过mTOR和eIF2α通路表达，逆转巩膜I型胶原减少，抑制巩膜胶原下调，减缓实验性近视进展而不影响动物模型的正常眼部生长，从而抑制豚鼠近视诱导。此外，eIF2α磷酸化抑制抑制实验性近视，而mTOR磷酸化诱导正常小鼠的近视。
从动物模型到人类疗法
与缺氧途径在小鼠近视模型中的作用一致，近1/3的人类近视风险与全基因组关联研究和连锁分析中的HIF-1α信号存在相关联，表明巩膜缺氧不仅存在于近视动物模型，还可能是人类近视形成的关键因素。可能的机制是巩膜成纤维细胞首先通过HIF-1α的积累和eIF2α和mTOR的磷酸化水平的增加来感知并快速响应改变的细胞外微环境，诱导成纤维细胞样细胞向肌成纤维细胞样细胞的表型转变以及胶原蛋白产生的减少。结果，巩膜变得更加薄弱，导致眼轴长度增加和近视的发生。
总体来说，周教授团队的工作证明了缺氧在巩膜ECM重塑和近视发展中的重要作用，巩膜缺氧参与近视的形成可为近视形成时视网膜-脉络-巩膜信号传导通路的研究提供新思路，提示可通过改善缺氧来寻找防治和控制近视发生发展的新方法。
文章发表在美国科学院学报上，ProcNatlAcadSciUSA.Jul24;(30):E-E，Scleralhypoxiaisatargetformyopiacontrol.。
（来源：《国际眼科时讯》编辑部）版
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